9.5 – Engedélyezés, megfigyelés és utólagos kiigazítás – Genehmigung, Beobachtung und Nachsteuerung

1. 2019-ben egy nagyobb léptékű klinikai vizsgálat nem tudta megerősíteni a Makena várható előnyeit.

2. A szükséges vizsgálat olyan terhességekre vonatkozott, amelyeknél fennállt a koraszülés kockázata.

3. A családok és az orvosok számára hirtelen nehéz lett figyelmen kívül hagyni a különbséget a jóváhagyott kezelés és a nem igazolt hatékonyságú kezelés között.

4. A jóváhagyáshoz feltétel volt kötve.

5. Az ezt követő események egy nehezebb problémát tártak fel: hogyan alakíthatja át a szabályozó hatóság az új bizonyítékokat döntéssé, miközben a termék továbbra is forgalomban van?

6. Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) 2011-ben gyorsított eljárás keretében engedélyezte a Makena alkalmazását olyan terhes betegek számára, akik egy babát vártak, és akiknél korábban már előfordult spontán koraszülés – ez egy gondosan korlátozott javallat volt, nem pedig általános ígéret a koraszülés megelőzésére.

7. A koraszülés veszélyeztetheti az újszülött egészségét, és a hatóságnak nem volt más, e csoportban a visszaesés megelőzésére jóváhagyott gyógyszere.

8. Korábbi kutatások azt mutatták, hogy a gyógyszert kapó betegek körében kevesebb volt a 37. hét előtti szülés.

9. Ez jelentőségteljes megfigyelés volt, de inkább közbenső végpontnak minősült, mintsem közvetlen bizonyíték arra, hogy a csecsemők egészségesebbek lennének, mivel a kevesebb korai szülés önmagában nem bizonyítja a teljes klinikai kimenetelt.

10. Az FDA úgy ítélte meg, hogy ez a végpont ésszerűen valószínűsíthetően előre jelzi a klinikai hasznot – ez szűkebb állítás, mint azt mondani, hogy már bebizonyosodott, hogy az újszülötteknek haszna származik belőle.

11. Erősebb bizonyítékokra várni azt is jelentette volna, hogy késleltetik a hozzáférést egy lehetséges kezeléshez egy olyan súlyos probléma esetén, amelyre kevés bevált lehetőség áll rendelkezésre, így a bizonyíték időzítése is részévé vált a döntésnek.

12. A hatóság ezért elfogadta a bizonytalanságot egy meghatározott kötelezettség mellett: a gyártónak a jóváhagyás után tesztelnie kellett a várható hasznot.

13. Az első „igen” feltételes volt.

14. Lehetővé tette a kezelés megkezdését, miközben a további bizonyítási terhet az engedélyt birtokló vállalatra hárította.

15. Sem a kezdeti bizonyítékok, sem a kezelés szükségessége nem tette biztosra a későbbi vizsgálat kimenetelét.

16. A PROLONG nevű, előírt klinikai vizsgálatba több beteget vontak be, mint az eredeti jóváhagyás alapjául szolgáló tanulmányba, és a gyógyszert placebóval hasonlították össze, így a várható előny egy nagyobb léptékű és igényesebb vizsgálat tárgyává vált.

17. A kutatók nyomon követték a koraszülést és az újszülötteket érintő súlyos problémák kombinált mutatóját.

18. A 2019 októberében online közzétett eredmények szerint a csoportok között nem volt szignifikáns különbség ezekben a fő kimenetelekben.

19. A 35. hét előtti szülések aránya a kezelési csoportban 11,0 százalék, a placebo-csoportban pedig 11,5 százalék volt.

20. Az újszülöttekre vonatkozó összetett kimeneteli mutató esetében a megfelelő értékek 5,6, illetve 5,0 százalék voltak.

21. Ezek a számok nem bizonyítják, hogy a gyógyszer soha senkinek sem tudna segíteni.

22. Ugyanakkor megmutatják, miért nem sikerült a megígért megerősítés: a nagyobb léptékű vizsgálat nem igazolta a koraszülés csökkenését vagy az újszülöttek egészségi állapotának javulását, amelyektől a jóváhagyás függött.

23. Miután ez az eredmény rendelkezésre állt, a gyártó, a kutatók, a klinikusok és a szabályozó hatóság nem ugyanazt a feladatot látták el, mivel a bizonyítékok előállítása, azok értelmezése, a betegek ellátása és a jogi engedély módosítása egymástól elkülönülő felelősségi körökbe tartoznak.

24. A kutatók beszámoltak arról, amit a vizsgálat mért; a szponzornak be kellett nyújtania és meg kellett védenie a bizonyítékokat; az FDA bírálóinak pedig újra kellett értékelniük a teljes dokumentációt, beleértve azt a vizsgálatot is, amelyen a korábbi engedély alapult.

25. Egy eredményről beszámolhatnak anélkül, hogy azonnal minden kérdést eldöntenének a betegekkel, a módszerekkel és a korábbi eredmények jelentésével kapcsolatban.

26. A vizsgálati populációk közötti különbségek részévé váltak annak a vitának, hogy egy szűkebb csoport számára még mindig lehet-e haszna a kezelésnek, de a javasolt alcsoportra vonatkozó előnyhöz bizonyítékra volt szükség, nem pedig a koraszülés súlyosságára való hivatkozásra.

27. A forgalomból való kivonás megfosztaná a betegeket egy már forgalomban lévő lehetőségtől, amikor egy félelmetes kimenetellel kell szembenézniük.

28. Az is fontos volt, hogy egy nem bizonyított kezelés piacon hagyása a betegeket annak kockázatainak és költségeinek tehette volna ki anélkül, hogy bizonyított haszna lett volna.

29. A vita a bizonyítékokról és a következményekről szólt.

30. Egyetlen felelősségteljes beszámoló sem használhatja a későbbi vizsgálatot arra, hogy úgy tegyen, mintha a hatóságok már 2011-ben tudták volna annak eredményét.

31. Az eredeti, reményteljes következtetést sem lehet úgy kezelni, mintha az a kezelés hatékonyságának bizonyítéka lenne mindaddig, amíg a szabályozó hatóság hivatalosan másképp nem nyilatkozik, mivel a termék jogi státusza és a rá vonatkozó bizonyítékok meggyőző ereje két különböző dolog.

32. A gyorsított jóváhagyás összekapcsolja ezt a két pillanatot azáltal, hogy a prognózist ellenőrizhetővé teszi, és valakire ruházza a felelősséget annak ellenőrzésére.

33. Ennek a kapcsolatnak több része van, amelyek mindegyike meghiúsulhat.

34. Az eredeti döntésnek meg kell határoznia, hogy milyen előny várható, mely bizonyítékok számítanak, és mikor kell a megfelelő vizsgálatnak eredményt hoznia, hogy a csalódást ne lehessen a kérdés utólagos megváltoztatásával vég nélkül sikernek átszabni.

35. A szabályozó hatóságnak ezután hozzáféréssel kell rendelkeznie az adatokhoz, elegendő szakértelemmel azok értelmezéséhez, valamint felhatalmazással a termék jogi státuszának megváltoztatására, ha az eredeti alapja már nem áll fenn.

36. A vállalatnak el kell végeznie a klinikai vizsgálatot, még akkor is, ha egy kiábrándító eredmény veszélyeztetheti kereskedelmi helyzetét.

37. A betegeknek és az orvosoknak tudniuk kell, hogy az első engedélyezés egy előrejelzésen alapul, nem pedig a haszon teljes körű bizonyításán.

38. A jelentéstétel ezért több, mint puszta adminisztratív kötelezettség.

39. Olyan bizonyítékokat szolgáltat, amelyek vagy megerősíthetik az engedélyt, vagy új értékelést kényszeríthetnek ki annak indokoltságáról.

40. A Makena esetében ezek a bizonyítékok beérkeztek, de a jogi engedély a vizsgálat eredményének közzétételének napján nem változott, mivel a publikált eredmény nem a hivatalos újraértékelés végleges jogi kimenetelét jelentette, hanem annak kezdetét.

41. Az FDA Gyógyszerértékelési és Kutatási Központja (CDER) áttekintette a rendelkezésre álló bizonyítékokat, és 2020 októberében javasolta a jóváhagyás visszavonását.

42. A központ arra a következtetésre jutott, hogy a klinikai hasznot nem igazolták, és a jóváhagyott alkalmazás hatékonyságát nem bizonyították.

43. Ez a javaslat hivatalos tudományos és szabályozási álláspont volt, még nem pedig a jóváhagyás visszavonását jelentő végleges intézkedés.

44. A szponzor vitatta a javaslatot.

45. A tisztességes eljárás lehetőséget biztosított a vállalatnak, hogy a jóváhagyás visszavonása előtt vitassa a hatóság értelmezését.

46. Az ilyen jogok védelmet nyújtanak az ellen, hogy egy hatóság egy összetett eredményt magától értetődőnek tekintsön, különösen akkor, ha különböző tanulmányok eltérő irányba mutatnak, és a döntés következményei a betegeket éppúgy érintik, mint a gyártót.

47. Ezen jogok érvényesítése időt igényel, és az időnek megvannak a maga következményei.

48. Miközben a vita folytatódott, a terhes betegek és az orvosok továbbra is olyan engedély alapján kellett döntéseket hozniuk, amelynek alátámasztó előrejelzése már kétségessé vált, és az engedély címkéje nem tudta eldönteni azt, amit a tanulmány nem tudott igazolni.

49. Az önkényes visszavonás megakadályozására tervezett eljárás tehát egyszerre biztosíthatja a hozzáférést és a kitettséget.

50. A közérdeknek nem szolgál az, ha úgy teszünk, mintha bármelyik következmény is eltűnne.

51. A kritikus kérdés az lesz, hogy a szükséges lépéseket egyértelmű dokumentációval és megalapozott ütemtervvel lehet-e végrehajtani, úgy, hogy a vizsgálat mind az eljárási méltányosságot, mind a kockázatnak kitett embereket védje, amíg az ügy nyitott marad.

52. A bizonyítékokat gondosan felül kell vizsgálni, de egy olyan feltétel, amelynek nincs útja a kellő időben történő végrehajtáshoz, gyengébb, mint amilyennek papíron látszik.

53. Ez a gyengeség már jóval e konkrét eset előtt is látható volt.

54. 2009-ben a Kormányzati Számvevőszék megvizsgálta az FDA felügyeletét a közvetett haszonmérőkre alapuló gyorsított jóváhagyások tekintetében.

55. Arra sürgette a hatóságot, hogy tisztázza, mikor élne a gyorsított visszavonási jogkörével, ha a megerősítő vizsgálatok késnének vagy nem bizonyítanák a hatékonyságot, mivel egy formális jogkör kihasználatlan maradhat, ha a kiváltó feltételei nem egyértelműek.

56. Az FDA nem értett egyet egy általános tisztázással, azzal érvelve, hogy az ilyen döntések eseti elbírálást igényelnek.

57. A nézeteltérés nem jelentette azt, hogy a hatóságnak ne lett volna visszavonási jogosultsága.

58. Rávilágított azonban arra a szakadékra, amely a jogosultság birtoklása és annak előre jelezhető alkalmazási módjának kialakítása között fennáll, amikor a bizonyítékok nem felelnek meg az elvárásoknak.

59. A Makena-ügy később megmutatta, mennyi minden történhet ebben a szakadékban.

60. 2020-ra a klinikai vizsgálat eredménye, a központ javaslata és a továbbra is érvényben lévő engedély ugyanazon termék három különböző állapotát írta le.

61. A megkülönböztetés nem pusztán formai kérdés volt.

62. Egy folyóiratcikk megváltoztathatja a klinikai ítéletet, de nem vonhatja vissza a forgalomba hozatali engedélyt.

63. A CDER javasolhatta a visszavonást, míg a végső döntéshez külön eljárásra volt szükség a gyorsított jóváhagyásra vonatkozó szabályok szerint, amelynek keretében a szponzornak lehetősége volt vitatni a javasolt intézkedést.

64. A szponzor meghallgatást kért, és az FDA 2022 októberében megtartotta azt.

65. A meghallgatás révén a nézeteltérés szélesebb közönség számára vált láthatóvá, mint amennyire az a vállalat és a hatóság munkatársai közötti zártkörű eszmecserék során lehetséges lett volna.

66. A résztvevők megvizsgálták, hogy a megerősítő vizsgálat igazolta-e az újszülöttek számára jelentkező előnyt, és hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok alátámasztják-e a Makena jóváhagyott alkalmazását – ezek a kérdések eltérnek attól, hogy az eredeti jóváhagyás 2011-ben érthető volt-e.

67. Azt is mérlegelték, hogy a gyógyszer továbbra is elérhető maradjon-e, miközben egy újabb vizsgálatot terveztek.

68. Ezek összefüggő kérdések, de időbeli kereteik eltérőek: egy-egy terhesség hónapok alatt zajlik le, míg egy újabb klinikai vizsgálat évekig is eltarthat, és nem segíthet a betegeknek a mai döntéshozatalban.

69. A gyógyszerhez való hozzáférés ebben az időközben csak akkor értékes, ha a várható haszon a ismert kockázatok fényében kellően hiteles, és ez az ítéletnek változnia kell, ha a várakozást alátámasztó bizonyítékok megváltoznak.

70. Az eljárás nem eredményezett új, pozitív vizsgálati eredményt.

71. Olyan dokumentációt eredményezett, amely alapján az FDA vezetése kötelező érvényű döntést hozhatott és indokolhatott.

72. 2023. április 6-án az FDA biztosa és vezető tudósa visszavonta a Makena és generikus változatai jóváhagyását.

73. Döntésüket a meghallgatás, valamint a benyújtott anyagok, a nyilvános észrevételek és az elnök jelentésének áttekintése előzte meg.

74. Ettől az időponttól kezdve a termékek már nem rendelkeztek amerikai engedéllyel, és az államok közötti kereskedelemben jogszerűen nem forgalmazhatók.

75. Közel három és fél év telt el az eredmények közzététele és a végleges döntés között.

76. Ezt az időtartamot nem szabad úgy értelmezni, mintha a tisztviselők csupán benyújtottak volna egy jelentést, majd figyelmen kívül hagyták volna azt.

77. A kérelmező fellebbezése, a meghallgatás és az egymásnak ellentmondó állítások értékelésének szükségessége a folyamat valós részei voltak.

78. Ezeket a lépéseket sem szabad úgy kezelni, mintha költségmentesek lennének, pusztán azért, mert mindegyiknek volt eljárási indoka.

79. Minden hónapban az orvosoknak és a betegeknek mérlegelniük kellett a forgalomba hozott gyógyszert azzal a bizonyítékkal szemben, hogy annak előre jelzett haszna továbbra sem volt igazolva.

80. A szabályozó hatóság számára az ügy nemcsak jogi hatáskör, hanem intézményi kapacitás kérdését is felvetette.

81. A bírálóknak olyan szakemberekre van szükségük, akik képesek megvizsgálni a klinikai vizsgálat tervezését, ellenőrizni az adatokat, tesztelni az alcsoportokra vonatkozó állításokat, és elmagyarázni, miért érdemel nagyobb súlyt egy bizonyos értelmezés, amikor a hibák következményei a betegeket és családjaikat érintik.

82. Olyan ütemtervre van szükségük, amely láthatóvá teszi az elmulasztott mérföldköveket, mielőtt a megerősítő vizsgálat határozatlan időre elhúzódna.

83. Olyan eljárásokra van szükségük, amelyek lehetővé teszik az érintett felek számára, hogy reagáljanak a bizonyítékokra anélkül, hogy a válasz végtelen halogatáshoz vezetne, mert a meghallgatáshoz való jognak javítania kell a döntést, nem pedig határozatlan időre felfüggesztenie azt.

84. És olyan döntéshozókra van szükségük, akik hajlandók cselekedni egy olyan eredmény alapján, amely csalódást okoz mindenkinek, aki remélte, hogy a kezelés hatni fog.

85. A függetlenség itt azért fontos, mert a szponzor az eredeti információk nagy részét ellenőrzi, és pénzügyi érdeke fűződik a forgalmazás folytatásához, míg a betegek olyan kockázatokat viselnek, amelyeket ez a kereskedelmi érdek nem vesz figyelembe.

86. A függetlenség azonban nem jelenti azt, hogy el kell szigetelni a vizsgálatot végző személyektől vagy azoktól, akiknek kezelési döntéseit a határozat befolyásolni fogja, mivel bármelyik szempont kizárása a hatóság számára hiányosabb dokumentációt eredményezhet.

87. Ez azt jelenti, hogy a bizonyítékokhoz való hozzáférés és a meghallgatásra való lehetőség nem biztosít egyetlen fél számára sem ellenőrzést a végső értékelés felett, amelynek továbbra is a hatóság által meghatározott szabványoknak kell megfelelnie.

88. Az FDA nyilvános dokumentációja ennek a fegyelemnek a része volt.

89. A 2020-as javaslat ismertette a központ érvelését, a 2022-es meghallgatás ellentétes érveket tárt fel, a 2023-as döntés pedig meghatározta, ki gyakorolta a végső hatalmat, lehetővé téve a nyilvánosság számára, hogy megkülönböztesse az ajánlást a határozattól.

90. Ilyen nyomon követhetőség nélkül a késedelem azonosnak tűnhet, függetlenül attól, hogy gondos vizsgálatot, elkerülhető lemaradást vagy stratégiai ellenállást tükröz-e.

91. A dokumentáció önmagában nem ad választ az alapul szolgáló tudományos kérdésekre.

92. Lehetővé teszik a kívülállók számára, hogy megértsék, miért változott vagy miért nem változott egy jogi engedély, még akkor is, ha nem férnek hozzá minden betegszintű dokumentumhoz.

93. A Makena-ügy a felügyelet korlátait is megmutatja: az információgyűjtés csak akkor hasznos, ha kapcsolódik egy olyan döntéshez, amelyet valaki ténylegesen meghozhat, egy olyan eljárás keretében, amelyet az intézmény képes lezárni.

94. A kötelező klinikai vizsgálat előállította a jóváhagyáshoz szükséges bizonyítékokat, mégis külön intézményi intézkedésre volt szükség az engedély visszavonásához a tudományos felülvizsgálat és a javaslat megkérdőjelezésének lehetősége után.

95. Ha egy hatóságnak nincs ideje, személyzete vagy működőképes eljárásai, akkor egy szépen megfogalmazott jelentéstételi kötelezettség a megválaszolatlan figyelmeztetések raktárává válhat.

96. A visszavonás nem az egyetlen lehetséges válasz az új eredményekre.

97. Egy hatóság szűkítheti a javallatot, megerősítheti a figyelmeztetést, újabb vizsgálatot írhat elő, vagy fenntarthatja a jóváhagyást, ha a várható haszon beigazolódik.

98. Melyik válasz a megfelelő, az a bizonyítékoktól, a betegség súlyosságától, a kezelés kockázataitól és a rendelkezésre álló jogi hatásköröktől függ, nem pedig attól a mechanikus szabálytól, hogy minden váratlan eredménynek visszavonást kell eredményeznie.

99. Ez a kimenetelek széles skálája az oka annak, hogy a nyomon követésnek kérdéssel kell kezdődnie, nem pedig előre meghatározott ítélettel.

100. A lecanemab hasznos ellenpéldát nyújt ugyanabból a jóváhagyási folyamatból.

101. Az FDA 2023 januárjában gyorsított eljárással jóváhagyta a gyógyszert az Alzheimer-kór korai stádiumára, miután a gyógyszer csökkentette az amiloid plakkokat – egy olyan biológiai markert, amely várhatóan előre jelzi a gyógyszer előnyeit –, miközben egy nagyobb vizsgálat azt vizsgálta, hogy a betegek valójában hogyan teljesítettek.

102. Egy 1 795 résztvevőt bevonó, randomizált megerősítő vizsgálat mérte a kognitív és funkcionális hanyatlást.

103. A vizsgálat áttekintése után az FDA 2023 júliusában a feltételes engedélyt hagyományos jóváhagyássá alakította át.

104. A bizonyítékok a visszavonás helyett a jóváhagyás szilárdabb alapokra helyezését eredményezték.

105. Még ebben az esetben sem jelentette a megerősítés korlátlan előnyt vagy a felügyelet végét.

106. Az FDA beszámolója a vizsgált populációban tizennyolc hónap alatt bekövetkezett kisebb mértékű hanyatlást ír le, és figyelmeztet az agyi duzzanatra és vérzésre, amelyek néha súlyosak is lehetnek.

107. A feltételes engedély értéke részben abban rejlik, hogy lehetővé teszi, hogy ez a megkülönböztetés a bizonyítékokból fakadjon, nem pedig pusztán reményből vagy gyanúból, feltéve, hogy a követő vizsgálat a lényeges kimenetelre irányul.

108. Az összehasonlítás egy kötelező vizsgálatra adott szabályozói reakcióra vonatkozik, nem pedig a betegek igényeinek rangsorolására a különböző betegségek között.

109. Ezek együttesen azt mutatják, hogy egy későbbi tanulmány több irányban is megváltoztathatja egy korábbi ítélet státuszát.

110. Ugyanez a logika kiterjed a gyógyszereken túlra is, bár a mechanizmusnak az adott területhez igazodva változnia kell.

111. Egy ipari létesítmény engedélyezése megkövetelheti a határértékek mérését és dokumentált intézkedést, ha a kibocsátások túllépik a meghatározott határértékeket.

112. Ez a példa egy lehetséges modell, nem pedig egy konkrét létesítmény leírása, és nem azt állítja, hogy a gyógyszervizsgálatok és a környezeti monitoring egymással felcserélhetők lennének.

113. Egy környezetvédelmi hatóság folyamatos méréseket figyelhet, míg egy gyógyszerügyi szabályozó hatóságnak olyan eredményeket kell értékelnie, amelyek megfigyelése hosszabb időt vesz igénybe, és amelyek ok-okozati összefüggései nehezebben állapíthatók meg.

114. Bármelyik esetben is, egy feltételhez mérhető eredményre, jelentési csatornára, cselekvésre jogosult tisztviselőre, valamint arra van szükség, hogy a kedvezőtlen döntés jogerőre lépése előtt a intézkedés ellen tisztességes módon fellebbezhessenek.

115. A válaszlépésnek hatályosnak kell lennie: egy megsértett feltétel – az irányadó jogszabályoktól és a veszélybe került érdekektől függően – korrekciót, korlátozásokat, felfüggesztést vagy visszavonást vonhat maga után.

116. A nyomon követés nem láthat mindent, és a széles körű jelentéstétel drága, tolakodó vagy félrevezető lehet, ha a választott mérőszám elmulasztja azt, ami az embereket valójában érdekli – ahogyan egy közbenső mutató is elmulaszthatja a klinikai kimenetelt.

117. Egy hatóság sem ígérheti meg, hogy előre ismeri majd minden olyan küszöbértéket, amelyet a jövőbeli bizonyítékok relevánssá tesznek.

118. Meghatározhatja, mit véd, felülvizsgálhatja a feltételezéseket, és magyarázatot adhat egy megváltozott engedélyre.

119. A Makena 2011-es engedélyezése így több volt, mint a piac megnyitása; olyan tesztet rendelt hozzá, amely később megváltoztathatta a választ, még akkor is, ha senki sem tudta, mit fog az a teszt kimutatni.

120. Ahhoz, hogy az első „igen” őszinte maradjon, az intézménynek meg kellett őriznie azt a képességét, hogy meghallgassa az eredményt, ellenálljon a jelentésével kapcsolatos vitának, és érvényre juttassa a második döntést.

1. Im Jahr 2019 konnte eine groß angelegte Studie den prognostizierten Nutzen von Makena nicht bestätigen.

2. Die erforderliche Studie bezog sich auf Schwangerschaften, bei denen das Risiko einer erneuten Frühgeburt bestand.

3. Für Familien und Ärzte wurde der Unterschied zwischen einer zugelassenen Behandlung und einer Behandlung mit unbestätigtem Nutzen plötzlich schwer zu ignorieren.

4. Die Zulassung war an eine Auflage geknüpft.

5. Was folgte, brachte ein noch schwierigeres Problem ans Licht: Wie setzt eine Aufsichtsbehörde neue Erkenntnisse in eine Entscheidung um, während das Produkt weiterhin erhältlich ist?

6. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hatte Makena im Jahr 2011 eine beschleunigte Zulassung für schwangere Patientinnen erteilt, die ein Kind erwarteten und zuvor eine spontane Frühgeburt erlebt hatten – eine sorgfältig begrenzte Indikation und kein allgemeines Versprechen zur Verhinderung von Frühgeburten.

7. Eine Frühgeburt kann die Gesundheit eines Neugeborenen gefährden, und die Behörde verfügte über kein anderes zugelassenes Medikament zur Verhinderung eines erneuten Auftretens in dieser Patientengruppe.

8. Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass es bei Patientinnen, denen das Medikament verabreicht wurde, zu weniger Entbindungen vor der 37. Woche kam.

9. Das war eine aussagekräftige Beobachtung, stellte jedoch eher einen Zwischenendpunkt dar als einen direkten Beweis dafür, dass die Babys gesünder sein würden, da weniger Frühgeburten für sich genommen noch nicht das vollständige klinische Ergebnis belegen.

10. Die FDA beurteilte diesen Endpunkt als hinreichend wahrscheinlich, einen klinischen Nutzen vorherzusagen – eine engere Aussage als die Behauptung, dass Neugeborene nachweislich davon profitierten.

11. Das Warten auf stärkere Belege hätte zudem bedeutet, den Zugang zu einer möglichen Behandlung für ein schwerwiegendes Problem mit wenigen etablierten Optionen zu verzögern; daher wurde der Zeitpunkt der Nachweisführung Teil der Entscheidung.

12. Die Behörde akzeptierte daher die Unsicherheit unter einer bestimmten Auflage: Der Hersteller musste den prognostizierten Nutzen nach der Zulassung nachweisen.

13. Die erste Zustimmung war an Bedingungen geknüpft.

14. Sie ermöglichte den Beginn der Behandlung, legte jedoch die Beweislast für weitere Nachweise auf das Unternehmen, das die Zulassung innehatte.

15. Weder die anfänglichen Belege noch der Behandlungsbedarf machten das Ergebnis dieser späteren Studie sicher.

16. Die erforderliche Studie mit dem Namen PROLONG umfasste mehr Patienten als die Studie, auf der die ursprüngliche Zulassung beruhte, und verglich das Medikament mit einem Placebo, wodurch der prognostizierte Nutzen Gegenstand einer größeren und anspruchsvolleren Studie wurde.

17. Die Forscher erfassten Frühgeburten sowie einen kombinierten Indikator für schwerwiegende Probleme bei Neugeborenen.

18. Laut den im Oktober 2019 online veröffentlichten Ergebnissen unterschieden sich die Gruppen hinsichtlich dieser Hauptendpunkte nicht signifikant.

19. Ein Indikator für Geburten vor der 35. Woche lag in der Behandlungsgruppe bei 11,0 Prozent und in der Placebo-Gruppe bei 11,5 Prozent.

20. Für den kombinierten Endpunkt bei Neugeborenen lagen die entsprechenden Werte bei 5,6 bzw. 5,0 Prozent.

21. Diese Zahlen beweisen nicht, dass das Medikament niemals jemandem helfen könnte.

22. Sie zeigen jedoch, warum die versprochene Bestätigung ausblieb: Die größere Studie konnte weder die Verringerung der Frühgeburten noch die Verbesserung der Gesundheit der Neugeborenen nachweisen, von denen die Zulassung abhing.

23. Nachdem dieses Ergebnis vorlag, hatten der Hersteller, die Forscher, die Kliniker und die Zulassungsbehörde nicht alle dieselbe Aufgabe, da das Erbringen von Nachweisen, deren Interpretation, die Versorgung der Patienten und die Änderung einer behördlichen Zulassung unterschiedliche Zuständigkeiten darstellen.

24. Die Forscher berichteten, was die Studie gemessen hatte; der Sponsor musste die Nachweise einreichen und verteidigen; die Prüfer der FDA mussten die gesamten Unterlagen neu bewerten, einschließlich der Studie, auf der die frühere Zulassung beruhte.

25. Ein Ergebnis kann berichtet werden, ohne dass damit sofort alle Fragen zu Patienten, Methoden und der Bedeutung früherer Befunde geklärt sind.

26. Unterschiede zwischen den Studienpopulationen wurden Teil der Debatte darüber, ob eine engere Gruppe dennoch profitieren könnte; ein vorgeschlagener Nutzen für eine Untergruppe erforderte jedoch Beweise und nicht nur einen Verweis auf die Schwere einer Frühgeburt.

27. Ein Rückzug würde eine bereits auf dem Markt befindliche Option für Patienten beseitigen, die mit einem gefürchteten Ausgang konfrontiert sind.

28. Dies war auch deshalb von Bedeutung, weil das Belassen einer unbewiesenen Behandlung auf dem Markt Patienten deren Risiken und Kosten aussetzen könnte, ohne dass ein nachgewiesener Nutzen vorliegt.

29. Bei der Auseinandersetzung ging es um Beweise und Konsequenzen.

30. Keine verantwortungsvolle Darstellung darf die spätere Studie heranziehen, um so zu tun, als hätten die Behörden deren Ergebnis bereits 2011 gekannt.

31. Ebenso wenig kann die ursprüngliche, hoffnungsvolle Schlussfolgerung als Beweis dafür gewertet werden, dass die Behandlung wirkte, bis eine Aufsichtsbehörde offiziell etwas anderes feststellte, da der rechtliche Status eines Produkts und die Stichhaltigkeit der Beweislage dazu zwei verschiedene Dinge sind.

32. Eine beschleunigte Zulassung verbindet diese beiden Momente, indem sie eine Prognose überprüfbar macht und jemandem die Pflicht auferlegt, sie zu überprüfen.

33. Diese Verbindung besteht aus mehreren Teilen, von denen jeder versagen kann.

34. Die ursprüngliche Entscheidung muss festlegen, welcher Nutzen erwartet wird, welche Nachweise zählen und wann eine geeignete Studie ihre Ergebnisse vorlegen soll, damit eine Enttäuschung nicht endlos als Erfolg umgedeutet werden kann, indem die Fragestellung nachträglich geändert wird.

35. Die Zulassungsbehörde benötigt dann Zugang zu den Daten, ausreichendes Fachwissen zu deren Interpretation und die Befugnis, den rechtlichen Status des Produkts zu ändern, wenn die ursprüngliche Grundlage für diesen Status nicht mehr gegeben ist.

36. Das Unternehmen muss die Studie durchführen, auch wenn ein enttäuschendes Ergebnis seine wirtschaftliche Position gefährden könnte.

37. Patienten und Ärzte müssen wissen, dass die Erstzulassung auf einer Prognose beruht und nicht auf einem bereits erbrachten Nachweis des Nutzens.

38. Die Berichterstattung ist daher mehr als nur die Erfüllung formaler Auflagen.

39. Sie liefert die Belege, die entweder die Zulassung untermauern oder eine Neubewertung ihrer Rechtfertigung erzwingen können.

40. Im Fall von Makena lagen diese Belege zwar vor, doch änderte sich die rechtliche Zulassung am Tag der Veröffentlichung der Studie nicht, da ein veröffentlichtes Ergebnis den Beginn einer offiziellen Neubewertung darstellte und nicht deren endgültiges rechtliches Ergebnis.

41. Das Zentrum für Arzneimittelbewertung und -forschung der FDA, bekannt als CDER, prüfte die verfügbaren Nachweise und schlug im Oktober 2020 den Widerruf vor.

42. Das Zentrum kam zu dem Schluss, dass der klinische Nutzen nicht nachgewiesen worden sei und die Wirksamkeit für die zugelassene Anwendung nicht belegt sei.

43. Dieser Vorschlag stellte eine offizielle wissenschaftliche und behördliche Position dar, war jedoch noch nicht der endgültige Akt, der die Zulassung aufhob.

44. Der Sponsor legte Widerspruch ein.

45. Im Rahmen eines ordnungsgemäßen Verfahrens erhielt das Unternehmen die Möglichkeit, die Auslegung der Behörde anzufechten, bevor die Zulassung entzogen wurde.

46. Solche Rechte schützen davor, dass eine Behörde ein komplexes Ergebnis als selbsterklärend behandelt, insbesondere wenn verschiedene Studien in unterschiedliche Richtungen weisen und die Folgen einer Entscheidung sowohl Patienten als auch den Antragsteller betreffen.

47. Sie erfordern zudem Zeit, und Zeit hat Konsequenzen.

48. Während der Streit andauerte, standen schwangere Patientinnen und Ärzte weiterhin vor Entscheidungen im Rahmen einer Zulassung, deren zugrunde liegende Prognose nun zweifelhaft war, und die Zulassungsangaben konnten nicht klären, was die Studie nicht verifiziert hatte.

49. Ein Verfahren, das darauf ausgelegt ist, einen willkürlichen Entzug zu verhindern, kann daher gleichzeitig den Zugang und die Exposition aufrechterhalten.

50. Dem öffentlichen Interesse ist nicht gedient, wenn man so tut, als würde eine der beiden Folgen verschwinden.

51. Die entscheidende Frage lautet nun, ob die erforderlichen Schritte mit einer klaren Dokumentation und einem vertretbaren Zeitplan abgeschlossen werden können, sodass die Überprüfung sowohl die Verfahrensgerechtigkeit als auch die exponierten Personen schützt, während der Fall noch offen ist.

52. Beweismittel müssen sorgfältig geprüft werden, doch eine Auflage ohne Möglichkeit zur rechtzeitigen Durchsetzung ist schwächer, als sie auf dem Papier erscheint.

53. Diese Schwäche war schon lange vor diesem konkreten Fall erkennbar.

54. Im Jahr 2009 untersuchte das Government Accountability Office die Aufsicht der FDA über beschleunigte Zulassungen auf der Grundlage indirekter Nutzenmessungen.

55. Es forderte die Behörde nachdrücklich auf, zu klären, wann sie von ihrer Befugnis zur beschleunigten Rücknahme Gebrauch machen würde, falls Bestätigungsstudien verspätet durchgeführt würden oder keine Wirksamkeit nachweisen könnten, da eine formelle Befugnis ungenutzt bleiben kann, wenn ihre Auslösebedingungen unklar sind.

56. Die FDA lehnte eine allgemeine Klarstellung ab und argumentierte, dass solche Entscheidungen eine Einzelfallbeurteilung erforderten.

57. Die Meinungsverschiedenheit bedeutete nicht, dass der Behörde die Befugnis zum Rückruf fehlte.

58. Sie legte die Lücke offen zwischen dem Besitz einer Befugnis und der Festlegung einer vorhersehbaren Vorgehensweise für deren Anwendung, wenn die Beweislage enttäuschend ausfällt.

59. Makena sollte später zeigen, wie viel in dieser Lücke passieren kann.

60. Bis 2020 beschrieben das Studienergebnis, der Vorschlag des Zentrums und die fortbestehende Zulassung drei unterschiedliche Zustände desselben Produkts.

61. Diese Unterscheidung war keine reine Formalität.

62. Ein Fachartikel kann die klinische Beurteilung beeinflussen, aber er kann eine Marktzulassung nicht widerrufen.

63. Das CDER konnte einen Rückruf empfehlen, doch die endgültige Entscheidung erforderte ein separates Verfahren gemäß den Vorschriften für die beschleunigte Zulassung, in dessen Rahmen der Sponsor die Möglichkeit hatte, die vorgeschlagene Maßnahme anzufechten.

64. Der Sponsor beantragte eine Anhörung, und die FDA führte diese im Oktober 2022 durch.

65. Durch die Anhörung wurde die Meinungsverschiedenheit einer breiteren Öffentlichkeit sichtbar gemacht, als dies bei privaten Gesprächen zwischen Vertretern des Unternehmens und Mitarbeitern der Behörde der Fall gewesen wäre.

66. Die Teilnehmer prüften, ob die Bestätigungsstudie einen Nutzen für Neugeborene nachgewiesen hatte und ob die verfügbaren Belege die zugelassene Anwendung von Makena stützten – Fragen, die sich von der Frage unterscheiden, ob die ursprüngliche Zulassung im Jahr 2011 nachvollziehbar gewesen war.

67. Sie erwägten zudem, ob das Arzneimittel weiterhin verfügbar bleiben sollte, während eine weitere Studie geplant war.

68. Dies sind miteinander verbundene Fragen, doch gelten für sie unterschiedliche Zeitrahmen: Eine einzelne Schwangerschaft erstreckt sich über Monate, während eine weitere klinische Studie Jahre dauern kann und den Patientinnen bei ihren heutigen Entscheidungen nicht helfen kann.

69. Der Zugang während dieses Zeitraums ist nur dann sinnvoll, wenn der erwartete Nutzen angesichts der bekannten Risiken ausreichend glaubwürdig ist, und diese Einschätzung muss sich ändern, wenn sich die Belege, die diese Erwartung stützen, ändern.

70. Das Verfahren führte nicht zu einer neuen positiven Studie.

71. Es ergab sich eine Entscheidungsgrundlage, auf deren Grundlage die FDA-Führung eine verbindliche Entscheidung treffen und begründen konnte.

72. Am 6. April 2023 entzogen der FDA-Kommissar und der Chefwissenschaftler die Zulassung für Makena und dessen Generika.

73. Ihre Entscheidung folgte auf die Anhörung und eine Prüfung der eingereichten Unterlagen, der öffentlichen Stellungnahmen sowie des Berichts des Vorsitzenden.

74. Ab diesem Datum verfügten die Produkte nicht mehr über eine US-Zulassung und durften im zwischenstaatlichen Handel nicht mehr rechtmäßig vertrieben werden.

75. Fast dreieinhalb Jahre lagen zwischen der Veröffentlichung der Ergebnisse und der endgültigen Entscheidung.

76. Dieser Zeitraum sollte nicht zu einer Geschichte verzerrt werden, in der Beamte lediglich einen Bericht einreichten und ihn dann ignorierten.

77. Die Anfechtung durch den Antragsteller, die Anhörung und die Notwendigkeit, widersprüchliche Behauptungen zu bewerten, waren reale Bestandteile des Verfahrens.

78. Diese Schritte sollten auch nicht als kostenfrei behandelt werden, nur weil jeder von ihnen eine verfahrensrechtliche Rechtfertigung hatte.

79. Jeden Monat mussten Ärzte und Patienten das bereits auf dem Markt befindliche Medikament gegen den Nachweis abwägen, dass sein prognostizierter Nutzen nach wie vor nicht bestätigt war.

80. Für die Aufsichtsbehörde warf der Fall sowohl eine Frage der institutionellen Kapazität als auch der rechtlichen Befugnis auf.

81. Prüfer benötigen Fachleute, die das Studiendesign untersuchen, Daten überprüfen, Behauptungen zu Untergruppen überprüfen und erklären können, warum eine bestimmte Interpretation mehr Gewicht verdient, wenn die Folgen eines Fehlers auf Patienten und deren Familien lasten.

82. Sie benötigen einen Zeitplan, der verpasste Meilensteine sichtbar macht, bevor eine Bestätigungsstudie auf unbestimmte Zeit ins Stocken gerät.

83. Sie benötigen Verfahren, die es den betroffenen Parteien ermöglichen, auf die Evidenz zu reagieren, ohne dass die Reaktion zu einer endlosen Verschiebung wird, denn das Recht auf Anhörung sollte die Entscheidung verbessern, anstatt sie auf unbestimmte Zeit auszusetzen.

84. Und sie benötigen Entscheidungsträger, die bereit sind, auf ein Ergebnis zu reagieren, das alle enttäuscht, die gehofft hatten, dass die Behandlung wirken würde.

85. Unabhängigkeit ist hier von Bedeutung, da der Sponsor einen Großteil der ursprünglichen Informationen kontrolliert und ein finanzielles Interesse am Fortbestand des Verkaufs hat, während die Patienten Risiken tragen, die von diesem kommerziellen Interesse nicht erfasst werden.

86. Unabhängigkeit bedeutet jedoch nicht die Isolation von den Personen, die die Studie durchgeführt haben, oder von denen, deren Behandlungsentscheidungen von der Entscheidung betroffen sind, da der Ausschluss einer dieser Perspektiven dazu führen kann, dass die Behörde über eine lückenhafte Entscheidungsgrundlage verfügt.

87. Es bedeutet, dass der Zugang zu Beweismitteln und die Möglichkeit, angehört zu werden, keiner einzelnen Partei die Kontrolle über die abschließende Bewertung geben, die den von der Behörde festgelegten Standards entsprechen muss.

88. Die öffentliche Akte der FDA war Teil dieser Disziplin.

89. Der Vorschlag von 2020 legte die Argumentation des Zentrums dar, die Anhörung von 2022 brachte gegensätzliche Argumente ans Licht, und die Entscheidung von 2023 stellte fest, wer die endgültige Entscheidungsgewalt ausübte, wodurch die Öffentlichkeit eine Empfehlung von einer Entscheidung unterscheiden konnte.

90. Ohne einen solchen Nachvollziehbarkeitspfad können Verzögerungen identisch erscheinen, unabhängig davon, ob sie auf sorgfältige Prüfung, vermeidbaren Rückstau oder strategischen Widerstand zurückzuführen sind.

91. Unterlagen allein klären nicht die zugrunde liegenden wissenschaftlichen Fragen.

92. Sie ermöglichen es Außenstehenden zu erkennen, warum sich eine gesetzliche Genehmigung geändert hat oder nicht, auch ohne Zugang zu allen Patientenakten.

93. Makena zeigt auch eine Grenze der Überwachung auf: Das Sammeln von Informationen ist nur dann nützlich, wenn es mit einer Entscheidung verbunden ist, die tatsächlich getroffen werden kann – und zwar im Rahmen eines Verfahrens, das die Institution zu Ende führen kann.

94. Die erforderliche Studie lieferte die für die Zulassung notwendigen Nachweise, doch es bedurfte dennoch eines eigenständigen institutionellen Aktes, um die Zulassung nach wissenschaftlicher Überprüfung und der Möglichkeit, den Antrag anzufechten, zu widerrufen.

95. Fehlt einer Behörde Zeit, Personal oder praktikable Verfahren, kann eine noch so präzise festgelegte Meldepflicht zu einem Sammelsurium unbeantworteter Warnungen werden.

96. Der Widerruf ist nicht die einzig mögliche Reaktion auf neue Erkenntnisse.

97. Eine Behörde könnte eine Indikation einschränken, eine Warnung verschärfen, eine weitere Studie verlangen oder eine Zulassung aufrechterhalten, wenn der prognostizierte Nutzen bestätigt wird.

98. Welche Reaktion angemessen ist, hängt von den Belegen, der Schwere der Erkrankung, den Risiken der Behandlung und den verfügbaren rechtlichen Befugnissen ab – und nicht von einer mechanischen Regel, wonach jeder unerwartete Befund einen Rückruf auslösen muss.

99. Diese Bandbreite an möglichen Ergebnissen ist der Grund, warum die Überwachung mit einer Frage beginnen muss und nicht mit einem vorbestimmten Urteil.

100. Lecanemab liefert ein nützliches Gegenbeispiel aus demselben Zulassungsverfahren.

101. Die FDA beschleunigte im Januar 2023 die Zulassung für die frühe Alzheimer-Krankheit, nachdem das Medikament Amyloid-Plaques reduziert hatte – einen biologischen Marker, von dem erwartet wurde, dass er den Nutzen vorhersagt –, während eine größere Studie untersuchte, wie es den Patienten tatsächlich erging.

102. Eine randomisierte Bestätigungsstudie mit 1.795 Teilnehmern maß den kognitiven und funktionellen Verfall.

103. Nach Auswertung dieser Studie wandelte die FDA die Zulassung im Juli 2023 in eine herkömmliche Zulassung um.

104. Die Evidenz führte dazu, dass die Zulassung auf eine solidere Grundlage gestellt wurde, anstatt zurückgezogen zu werden.

105. Doch selbst dann bedeutete die Bestätigung weder einen unbegrenzten Nutzen noch das Ende der Überwachung.

106. Der Bericht der FDA beschreibt einen geringeren Rückgang über einen Zeitraum von achtzehn Monaten in der untersuchten Population und warnt vor Hirnschwellungen und Blutungen, die mitunter schwerwiegend sein können.

107. Der Wert einer bedingten Zulassung liegt zum Teil darin, dass diese Unterscheidung aus den Belegen hervorgeht und nicht allein auf Hoffnung oder Verdacht beruht – vorausgesetzt, die Folgestudie untersucht das entscheidende Ergebnis.

108. Der Vergleich bezieht sich auf die regulatorische Reaktion auf einen vorgeschriebenen Test und nicht auf eine Rangfolge der Patientenbedürfnisse bei verschiedenen Krankheiten.

109. Zusammengenommen zeigen sie, dass eine spätere Studie den Status einer früheren Beurteilung in mehr als einer Richtung verändern kann.

110. Dieselbe Logik gilt über den Bereich der Arzneimittel hinaus, auch wenn sich die Vorgehensweise je nach Fachgebiet anpassen muss.

111. Eine Genehmigung für eine Industrieanlage kann Grenzmessungen und eine dokumentierte Reaktion erfordern, wenn Emissionen festgelegte Grenzwerte überschreiten.

112. Dieses Beispiel ist ein mögliches Konzept, keine Beschreibung einer bestimmten Anlage oder die Behauptung, dass Arzneimittelstudien und Umweltüberwachung austauschbar seien.

113. Eine Umweltbehörde überwacht möglicherweise kontinuierliche Messungen, während eine Arzneimittelaufsichtsbehörde Ergebnisse bei Menschen beurteilen muss, deren Beobachtung länger dauert und deren Zuordnung schwieriger ist.

114. In beiden Fällen erfordert eine Auflage einen messbaren Befund, einen Berichtsweg, einen Beamten, der handeln kann, und eine Möglichkeit, die Maßnahme fair anzufechten, bevor eine nachteilige Entscheidung rechtskräftig wird.

115. Die Reaktion muss Durchsetzungskraft haben: Ein Verstoß gegen eine Auflage kann je nach geltendem Recht und dem drohenden Schaden eine Korrektur, Einschränkungen, eine Aussetzung oder einen Entzug nach sich ziehen.

116. Die Überwachung kann nicht alles erfassen, und eine umfassende Berichterstattung kann kostspielig, in die Privatsphäre eingreifend oder irreführend sein, wenn die gewählte Messgröße das verfehlt, was den Menschen tatsächlich wichtig ist – so wie ein Zwischenmarker ein klinisches Ergebnis verfehlen kann.

117. Ebenso wenig kann eine Behörde versprechen, im Voraus jeden Schwellenwert zu kennen, den zukünftige Erkenntnisse relevant machen werden.

118. Sie kann darlegen, was sie schützt, Annahmen überprüfen und eine geänderte Zulassung erläutern.

119. Die Zulassung von Makena im Jahr 2011 war somit mehr als nur eine Marktöffnung; sie legte einen Test fest, der die Antwort später ändern könnte, auch wenn niemand wusste, was dieser Test ergeben würde.

120. Damit dieses erste „Ja“ ehrlich blieb, musste die Institution die Fähigkeit bewahren, das Ergebnis anzuhören, einer Auseinandersetzung über dessen Bedeutung standzuhalten und der zweiten Entscheidung Gewicht zu verleihen.