5.1 – Felfedezés és felhasználás – Erkundung und Nutzung

1. 2010 májusa és 2012 júliusa között egy nő, aki csatlakozott az I-SPY 2 emlőrák-kísérlethez, részt vehetett egy olyan összehasonlító vizsgálatban, amely a futása során folyamatosan változott .

2. Besorolása továbbra is véletlenszerű lett volna, de egyes kísérleti kezelési módszerekhez rendelt esélyek változhattak az eredmények felhalmozódásával .

3. A betegség adta meg ezt a számtani súlyt.

4. A résztvevők magas kockázatú emlőrákban szenvedtek, és a vizsgálat a műtét előtti standard kemoterápiához több kiegészítést is tesztelt, amikor a kutatók éveket várniuk kellett a túlélési eredményekre anélkül, hogy megvizsgálhatták volna a daganat reakcióját .

5. Az egyik lehetséges beosztás a standard kezelés önmagában volt, amely közös kontrollként szolgált.

6. Egy másikhoz egy kísérleti kezelést adtak hozzá, amelynek ígéretessége még bizonytalan volt.

7. Minden beosztás kétszeresen is számított: egyrészt egy-egy személy kezelését alakította ki valódi bizonytalanság mellett, másrészt segített meghatározni, hogy milyen tanulságokat lehet levonni a később, több eredmény ismeretében bevonódó résztvevők számára .

8. Ezt a feszültséget nem lehet feloldani azzal, hogy a kísérleti lehetőséget ígéretesnek, a beváltat pedig biztonságosnak nevezzük .

9. Mindkét címke túllép a bizonyítékokon .

10. A standard kezelés korábbi vizsgálatokon alapult, mégis kudarcot vallhatott egy adott beteg esetében; egy kísérleti kiegészítés javíthatta a terápiára adott választ, vagy súlyos károsodást okozhatott, mielőtt értékét megbízhatóan megállapíthatták volna .

11. Az I-SPY 2 láthatóvá tette ezt az ellentétet, mert nem rögzítette minden beosztási valószínűséget a vizsgálat kezdetén .

12. A platform a résztvevők 20 százalékát a közös kontrollcsoportba osztotta be.

13. A többiek esetében a megfelelő kísérleti csoportok közötti valószínűségek változhatnak, ahogyan a biomarkerekkel meghatározott csoportokon belül új bizonyítékok kerülnek napvilágra .

14. A biomarkerek a daganat mérhető jellemzői, amelyek segíthetnek megkülönböztetni, hogyan reagál a daganat a kezelésre .

15. Ebben az esetben a hormonreceptor-státusz, a HER2-státusz és egy génexpressziós vizsgálat segített a összehasonlítások szervezésében .

16. A terv nem ígérte meg minden új résztvevőnek a legjobb kezelést.

17. A kérdés az volt, hogyan lehet több lehetőségről is tájékozódni úgy, hogy közben a kijelöléseket azokra a lehetőségekre korlátozzák, amelyek teljesítménye gyengének tűnt.

18. Egy látszólagos éllovas sem hirdethette egyszerűen győzelmét egy sor kedvező eset után.

19. A vizsgálat előre meghatározta, hogy egy csoport mikor kell leállnia ígéret hiányában, mikor kell folytatnia az adatgyűjtést, vagy mikor kell elhagynia a platformot további tesztelés céljából, így egy kedvező korai eredmény önmagában nem határozhatta újra a siker fogalmát.

20. A „végzés” kifejezés az említett lépések közül az utolsót jelölte, nem pedig az általános klinikai alkalmazás jóváhagyását.

21. E klinikai döntésen belül egy szélesebb körű probléma rejlik.

22. Egy olyan módszer alkalmazása, amelynek hatásai viszonylag jól ismertek, már most realizálható előnyökkel jár, míg egy bizonytalan alternatíva kipróbálása olyan információkat eredményezhet, amelyek később válnak fontossá.

23. James March 1991-es, a szervezeti tanulásról szóló elemzésében ezeket a tevékenységeket „kiaknázásnak” és „felfedezésnek” nevezte.

24. A kiaknázás finomítja és alkalmazza azt, amit a szervezet már tud, és a felhalmozott tapasztalatokból eredményeket hoz; a felfedezés pedig olyan lehetőségeket keres, variál és tesztel, amelyek értéke még nem bizonyított, és amelyek hozama sokkal később jelentkezhet.

25. A kifejezések a szűkös erőforrások felhasználását írják le, nem pedig személyiségtípusokat.

26. Egy klinikai vizsgálatban a szűkös erőforrások közé tartoznak a megfelelő résztvevők, az idő, a személyzet figyelme és a megbízható összehasonlítás lehetősége, mivel minden résztvevő csak egy kijelölt kezelést kaphat, még akkor is, ha több kérdés is megérdemelne választ.

27. A hozamok különböző időpontokban jelentkeznek.

28. Egy ismerős eljárás azonnal mérhető teljesítményt eredményezhet, míg egy ismeretlen eljárás felemésztheti az erőforrásokat, mielőtt hasznosnak bizonyulna.

29. Ez az időzítés miatt a bevált gyakorlat folyamatos fejlesztése ésszerűbbnek tűnhet, mint egy jobb megoldás keresése, különösen akkor, ha a kutatás költségeit viselők nem lehetnek biztosak abban, hogy megkapják annak esetleges előnyeit .

30. Ha a kutatás ekkor leáll, az, ami ma hatékonynak tűnik, holnap már képtelenné teheti a szervezetet arra, hogy felismerje a jobb megoldást .

31. A fordított hiba is létezik.

32. Az a intézmény, amely folyamatosan felváltja a bevált gyakorlatokat kipróbálatlan ötletekkel, elpazarolhatja azt a tudást, amelynek megszerzéséért már fizetett .

33. March modelljei feltárják ezt az ismétlődő nyomást; nem adnak meg egyetemes százalékot, amelyet az újdonságokra kell fordítani.

34. A megfelelő egyensúly a hiba költségétől, a visszacsatolás sebességétől, a valószínű alternatívák számától, valamint attól függ, hogy mennyi idő áll rendelkezésre a tanulságok alapján történő cselekvésre, mielőtt a döntést véglegesen meg kell hozni.

35. A rendelkezésre álló lehetőségek a keresés során változhatnak .

36. Az I-SPY 2-ben még a régi és az új közötti megkülönböztetés is relatív volt, mivel maga a kontrollkezelés is korábbi kutatási körökből származott.

37. Egy kísérleti kezelési módszer később standard ellátássá válhat, de csak akkor, ha a későbbi bizonyítékok indokolják ezt a lépést .

38. A vizsgálat ezért a felfedezést a kihasználás mellé helyezte, ahelyett, hogy azt feltételezte volna, hogy az egyik véglegesen helyettesítheti a másikat.

39. Ezenkívül a összehasonlítást a biológiai jellemzőktől tette függővé .

40. Egy kezelés, amely az egyik daganattípus-csoportban hasznosnak bizonyult, egy másikban alig nyújthatott hasznot, így az általános átlag elrejthette volna éppen azt a különbséget, amelyet a vizsgálat feltárni kívánt .

41. A vizsgálatba való belépéskor a daganat mért jellemzői határozták meg, hogy mely összehasonlítások relevánsak az adott résztvevő számára.

42. Az eredmények beérkezésével a vizsgálati modell frissítette az egyes csoportokon belül a megfelelő kezelési módszerek becsült kilátásait.

43. Az új résztvevőknek így nagyobb esélyük lehetett arra, hogy olyan kísérleti kiegészítést kapjanak, amely a saját csoportjukban erősebb jelzést mutatott, miközben a véletlenszerű beosztás megőrizte a bizonytalanságot azzal kapcsolatban, hogy egy adott személy melyik kezelést fogja kapni .

44. A változás iránya az előre meghatározott szabályok szerint összegyűjtött adatokból származott, nem pedig egy orvos személyes találgatásából a következő beteg sorsáról .

45. A véletlenszerű beosztás továbbra is a folyamat része maradt.

46. Enélkül a különböző kezelési módszereket kapó emberek közötti különbségeket tévesen a gyógyszerek saját hatásainak tulajdoníthatnák.

47. A folyamatosan fennmaradó kontrollcsoport olyan referenciaértékül szolgált, amelyhez több kísérleti kiegészítést is össze lehetett hasonlítani ugyanazon időszak alatt .

48. Ez a referencia nem tette tökéletessé minden összehasonlítást, de a kérdést ahhoz a szabványos kezeléshez kötötte, amelyet a bevonásra került betegek kaptak.

49. Eközben a platform elhagyhatott egy kevésbé ígéretes csoportot, és helyet adhatott egy másik jelöltnek .

50. Emellett előrevihetett egy ígéretes csoportot alaposabb vizsgálatra anélkül, hogy a korai jeleket végleges bizonyítéknak tekintette volna .

51. Ez a rugalmasság egy sajátos alkalmazása.

52. Az irányváltásra vonatkozó szabályokat már az eredmények beérkezése előtt rögzítették, ami csökkentette a kísértést, hogy az adatok megtekintése után kedvező standardot találjanak ki, és segített más kutatóknak megérteni, mit jelent a jelentett siker.

53. A vizsgálat fő kimenetele a patológiai teljes remisszió (pCR) volt: a műtét során a definíció szerint sem a mellben, sem a nyirokcsomókban nem találtak maradék rákot.

54. Mivel a műtét a műtét előtti kezelést követte, ez a kimenetel hamarabb megfigyelhető volt, mint a hosszú távú túlélés .

55. A kezelés során elvégzett MRI-mérések segítették a modellt abban, hogy becsülje a későbbi műtéti eredmény valószínűségét, miközben a vizsgálat továbbra is résztvevőket toborzott, összekapcsolva a daganat méretének korai változását egy még nem megfigyelt eredménnyel .

56. Ez a rövidebb visszacsatolási ciklus tette lehetővé az alkalmazkodást, bár a vizsgálat inkább a végpont előrejelzése volt, mint maga a végpont, és a végpontot továbbra is a későbbi betegeredmények fényében kellett értelmezni.

57. Még a műtéti eredménynek is voltak korlátai .

58. A teljes remissziót elérő betegeknél gyakran jobbak a későbbi kimenetelek, de egy kezelési séma magasabb pCR-aránya nem jelenti azt, hogy a túlélés is ugyanolyan mértékben javulna .

59. Ez az összefüggés a tumor altípusok között is eltérő.

60. A platformot úgy tervezték, hogy olyan erős jeleket találjon, amelyek indokolják egy határozottabb vizsgálat elvégzését, ami megkövetelte a kutatóktól, hogy a korai bizonyítékokat felhasználják anélkül, hogy úgy tennének, mintha a felfedezés és a megerősítés egy lépésben összevonható lenne.

61. A veliparib és a karboplatin kombinációja jól mutatja, mit nyerünk ezzel a megkülönböztetéssel, és mit nem tud eldönteni .

62. Mindkét gyógyszert hozzáadták a standard kemoterápiás sorozathoz a kísérleti csoportban, míg a hasonló kontrollcsoport résztvevői ezt a sorozatot kiegészítés nélkül kapták, így a kutatók megvizsgálhatták, hogy a kombináció megváltoztatta-e a műtéti választ .

63. A kombinációt csak a HER2-negatív daganattal rendelkező résztvevőknek ajánlották fel, így eredményei nem vonatkoztathatók az emlőrák minden formájára .

64. A vizsgálat ideje alatt 72 értékelhető nőt osztottak be a kombinációs csoportba, míg 44, ugyanabban az időben vizsgált, HER2-negatív betegséggel rendelkező nőt a kontrollcsoportba .

65. Ezek a kezelés-összehasonlításra vonatkozó összesített adatok; az egyes daganat-alcsoportok kisebbek voltak.

66. A hármas negatív betegségben szenvedő résztvevők körében a vizsgálat a kombinált kezelésnél 51 százalékos, a kontrollkezelésnél pedig 26 százalékos pCR-arányt becsült, ami elég nagy különbség ahhoz, hogy a figyelmet erre az alcsoportra irányítsa.

67. Ez a különbség indokolta a kezelés további vizsgálatát ebben a konkrét csoportban .

68. Ez azonban nem tette az alcsoportra vonatkozó becslést egyéni betegek számára érvényes garanciává.

69. A hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív betegség esetében a megfelelő becslések a kombinált kezelésnél 14 százalék, a kontrollkezelésnél pedig 19 százalék voltak, így a kezelés nem mutatott ugyanolyan biztató mintázatot az összes, a kezelésre jogosult csoportban .

70. Egy mindkét csoportra vonatkozó vonzó átlag elmosta volna ezt az iránybeli különbséget.

71. A platform azt vizsgálta, hol jelent meg egy jel, nem pedig azt, hogy egy kiegészítés jól mutat-e egy összesített átlagban.

72. A hármas negatív betegség esetében a kezelési ág teljesítette a 2. fázisú platformról való továbbjutás szabályait.

73. A modell 88 százalékos prediktív valószínűséget rendelt hozzá a statisztikai sikerre egy meghatározott, 300 beteget magában foglaló hipotetikus 3. fázisú vizsgálatban.

74. Ez az adat egy másik vizsgálatra vonatkozó előrejelzést írt le a megadott feltételezések alapján.

75. Nem volt sem megfigyelt 3. fázisú eredmény, sem 88 százalékos esély arra, hogy egy adott nő meggyógyuljon .

76. A továbbjutás ezért megváltoztatta a kutatási döntést: ez egy jelölt volt a további tesztelésre egy meghatározott csoportban, egy szigorúbb összehasonlítás keretében, amely a túlzottan optimista becslést is módosíthatta .

77. Nem adott választ a kombinációval kapcsolatos minden klinikai kérdésre.

78. A jel felfedezésének költsége a betegeknél jelentkező nemkívánatos eseményekben mutatkozott meg, mivel a kiegészítő gyógyszeres expozíció káros hatásokat okozhatott .

79. Súlyos neutropénia – a fertőzések ellen küzdő fehérvérsejtek veszélyes csökkenése – a kezelés kezdeti szakaszában a kombinációs csoport 71 százalékánál fordult elő, szemben a kontrollcsoport 2 százalékával.

80. Súlyos vérszegénység és alacsony vérlemezkeszám is gyakrabban fordult elő a kiegészítő gyógyszerek alkalmazása esetén.

81. Néhány résztvevőnél adagcsökkentésre volt szükség, vagy idő előtt abba kellett hagyniuk a kiegészítő kezelést.

82. Ezeket a megfigyeléseket a terápiás válaszra vonatkozó becslések mellé kell sorolni, mivel a kezelés értéke a káros hatásoktól éppúgy függ, mint a tumorválasztól.

83. A vizsgálat a veliparibot és a karboplatint együttesen tesztelte.

84. Nem tudta elkülöníteni, hogy melyik komponens eredményezte a látszólagos előnyt vagy a további toxicitást – ezt a különbséget későbbi összehasonlításoknak kell majd vizsgálniuk, mielőtt az egyik gyógyszert dicsérnék, a másikat pedig hibáztatnák.

85. A vizsgálat egy ígéretes alcsoportot és egy jelentős terhet is feltárt.

86. Ugyanaz a folyamat, amely a figyelmet a hármas negatív betegség felé irányította, a hormonreceptor-pozitív betegségre vonatkozó tágabb állítást is ellenőrizte .

87. Ezért nem mérhető a tanulás a kipróbált új kezelések számával .

88. Attól függ, hogy a vizsgálat képes-e megkülönböztetni a hasznos lehetőséget egy vonzó, de félrevezető lehetőségtől .

89. Az adaptív tervezés megnehezítette ezt a feladatot.

90. A ma kiigazított allokációs valószínűség a korábban kezelt személyeknél megfigyelt eredményeken alapul, ám a klinikai eredmények megjelenése időbe telik, és a nyilvántartások ellenőrzése is időt igényel.

91. Ha a toborzás megelőzi ezeket az eredményeket, sok új beosztás történhet, mielőtt a bizonyítékok érdemben megváltoztathatnák a valószínűségeket, így az adaptív tervezés egy ideig nagyjából úgy viselkedik, mint egy rögzített .

92. A rendszer csak azt tudja frissíteni, ami már beérkezett.

93. Az adaptív vizsgálatokkal kapcsolatos szimulációs kutatások kimutatták, hogy a beiratkozás és a felhasználható eredményadatok közötti hosszabb késedelem ronthatja a teljesítményt, néha még jobban, mint maga a beosztási séma megváltoztatása.

94. Ez nem azt jelenti, hogy az I-SPY 2 kudarcot vallott; hanem egy olyan feltételt azonosít, amelytől az adaptáció függ .

95. A korai eredmények egy második problémát is felvetnek .

96. Néhány szokatlanul kedvező válasz feljebb tolhatja az egyik csoportot, mielőtt a véletlenszerű eltéréseknek ideje lenne kiegyenlődni, különösen akkor, ha a korai összehasonlítások kis csoportokat érintenek, és több kezelés verseng a résztvevők toborzásáért.

97. Ha túl sok későbbi résztvevőt irányítanak abba a csoportba, kevesebb megfigyelés maradhat a többi csoportra, és ez gyengítheti azokat az összehasonlításokat, amelyeknek az átállást indokolniuk kellene.

98. Az, hogy látszólag kedvezőbbnek tűnik több embert egy lehetséges győztes csoportba osztani, így megnehezítheti annak megállapítását, hogy valóban nyer-e az adott csoport, különösen, ha túl kevés összehasonlítható beteg marad a többi csoportban .

99. A vizsgálat során bekövetkező változások további bonyodalmat jelentenek: a később bevonott résztvevők eltérhetnek a korábban bevontaktól, vagy javulhat az alapellátás színvonala, még akkor is, ha az elosztási szabály az új eredményeket a kezelési módszerekre vonatkozó bizonyítékként kezeli .

100. Ha a kezelési arányok egyidejűleg változnak, egy naiv összehasonlítás összetévesztheti az időbeli tendenciát a kezelés hatásával .

101. A módszertanosok kimutatták, hogy az ilyen tendenciák torzítást okozhatnak a válaszra adaptív elemzésekben, és hogy az ezek kezelésére tervezett módszerek statisztikai hatékonyságot igényelhetnek, ami olyan kompromisszumot kényszerít ki, amelyet a „több beteget a jobb csoportokba” elv egyszerű állítása elrejt .

102. Ezek a kifogások nem teszik automatikusan a rögzített elosztást a legjobb megoldássá.

103. Azt jelentik, hogy az adaptív beosztás mellett szóló bármely etikai érvnek figyelembe kell vennie a vizsgálat által hagyott válasz minőségét.

104. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) iránymutatása ezért hangsúlyozza a vizsgálat megkezdése előtti adaptációk tervezését, valamint az eredmények érvényességének és értelmezhetőségének megőrzését, hogy a rugalmas tervezés fegyelmezett összehasonlítás maradjon, és ne improvizált reakciók sorozata.

105. Világos szabályok nélkül a rugalmasság a válasz kezdeti kirajzolódása után a kérdés megváltoztatásának eszközévé válhat.

106. Szabályok mellett is fel kell tennünk a kérdést, hogy a végpont elég hamar jelentkezik-e, a kontrollcsoport továbbra is informatív marad-e, és a választott modell illeszkedik-e a döntéshez .

107. Nincs olyan ideális feltárási arány, amely ezeket a beállítási változásokat túlélné.

108. Rövid időtávon kevés értéke lehet olyan információk gyűjtésének, amelyek nem érkezhetnek meg a döntés esedékessége előtt.

109. Ha a rossz választás következményei súlyosak, egy olyan összehasonlítás, amely elég robusztus a hibák felismeréséhez, többet érhet, mint egy gyors átállás egy ideiglenes vezetőre.

110. Ha több jelölt is hihető marad, és a későbbi döntéseket felül lehet vizsgálni, több jelölt tesztelése megakadályozhatja a korai elköteleződést .

111. Az allokációs problémának elosztási szempontból is van előnye.

112. A mai résztvevő viseli a bizonytalan beosztás kockázatait, miközben a keletkező ismeretek egy része olyan emberek javát szolgálhatja, akik soha nem vesznek részt a vizsgálatban, és akiknek a kezelési döntéseit más feltételek mellett hozzák meg.

113. A beleegyezés és a felügyelet segít szabályozni ezt az aszimmetriát, de egyik sem alakítja át a bizonytalanságot bizonyossággá a kezelésben részesülő személy számára, és nem garantálja, hogy egy jövőbeli beteg részesülni fog a vizsgálat eredményeiből.

114. A vizsgálati terv őszinte ismertetése során a jelenlegi beteg érdekeit a jövőbeli beteg potenciális haszna mellett is figyelembe kell venni .

115. Éppen ezért a jól ismert kezelési rend az I-SPY 2 vizsgálat aktív részét képezte akkor is, amikor a kísérleti lehetőségek valószínűségei megváltoztak, így minden új állítást az ugyanabban az időszakban a bevált kezelésben részesülő emberek eredményeihez kötve.

116. A kontrollcsoport több volt, mint egy óvatosságból nyitva tartott régi út .

117. Ez volt az az intézkedés, amely lehetővé tette, hogy egy látszólagos előrelépést egyáltalán előrelépésnek lehessen nevezni.

118. Miközben a platform jobb kezelést keresett, egyes résztvevők továbbra is a referencia-kezelést kapták, mert a jövőbeli betegeknek egy valós összehasonlításon alapuló válaszra lenne szükségük .

119. A vizsgálat legfontosabb korlátja ezért egyben a felfedezés egyik eszköze is volt.

1. Zwischen Mai 2010 und Juli 2012 konnte eine Frau, die an der I-SPY-2-Brustkrebsstudie teilnahm, einer Vergleichsgruppe beitreten, die sich bereits während des Studienverlaufs veränderte.

2. Ihre Zuordnung erfolgte zwar weiterhin nach dem Zufallsprinzip, doch die Wahrscheinlichkeiten, die bestimmten experimentellen Behandlungsschemata zugewiesen wurden, konnten sich im Laufe der Zeit ändern, je mehr Ergebnisse vorlagen.

3. Die Krankheit verlieh dieser Arithmetik ihr Gewicht.

4. Die Teilnehmerinnen hatten einen Hochrisiko-Brustkrebs, und die Studie testete mehrere Ergänzungen zur Standard-Chemotherapie vor der Operation, sodass die Forscher das Ansprechen des Tumors untersuchen konnten, ohne jahrelang auf ein Überlebensergebnis warten zu müssen .

5. Eine mögliche Zuordnung war das Standardregime allein, das als allgemeine Kontrollgruppe diente.

6. Eine andere fügte eine experimentelle Behandlung hinzu, deren Erfolg noch ungewiss war.

7. Jede Zuordnung war doppelt von Bedeutung: Sie prägte die Behandlung einer einzelnen Person unter Bedingungen echter Unsicherheit und trug dazu bei, zu bestimmen, welche Erkenntnisse für Personen gewonnen werden konnten, die sich später, nachdem mehr Ergebnisse bekannt waren, in die Studie einschrieben.

8. Diese Spannung lässt sich nicht auflösen, indem man die experimentelle Option als vielversprechend oder die etablierte als sicher bezeichnet.

9. Beide Bezeichnungen greifen der Evidenz vor .

10. Die Standardtherapie basierte auf früheren Studien, konnte jedoch bei einem bestimmten Patienten versagen; eine experimentelle Ergänzung könnte das Ansprechen verbessern oder schwerwiegende Schäden verursachen, bevor ihr Nutzen zuverlässig nachgewiesen werden konnte.

11. I-SPY 2 machte diesen Konflikt sichtbar, da nicht jede Zuordnungswahrscheinlichkeit zu Beginn der Studie festgeschrieben wurde.

12. Die Plattform ordnete 20 Prozent der Teilnehmer dem gemeinsamen Kontrollarm zu.

13. Für die übrigen Teilnehmer konnten sich die Wahrscheinlichkeiten innerhalb der in Frage kommenden Versuchsgruppen ändern, sobald neue Erkenntnisse in den durch Biomarker definierten Gruppen vorlagen.

14. Ein Biomarker ist ein gemessenes Merkmal eines Tumors, das dabei helfen kann, dessen Ansprechen auf die Behandlung zu unterscheiden .

15. Hier trugen der Hormonrezeptorstatus, der HER2-Status und ein Genexpressionstest dazu bei, die Vergleiche zu strukturieren .

16. Das Studiendesign versprach nicht jedem neuen Teilnehmer die beste Behandlung.

17. Es ging darum, wie man Erkenntnisse über verschiedene Möglichkeiten gewinnen und gleichzeitig die Zuordnung zu Optionen beschränken kann, die offenbar schlecht abschneiden.

18. Auch konnte ein scheinbarer Spitzenreiter nach einer Reihe günstiger Fälle nicht einfach den Sieg für sich beanspruchen.

19. Die Studie legte im Voraus fest, wann ein Arm mangels Aussichten beendet, die Evidenzsammlung fortgesetzt oder die Plattform für weitere Tests verlassen werden sollte, sodass ein günstiges frühes Ergebnis allein den Erfolg nicht neu definieren konnte.

20. Der Begriff „Abschluss“ bezeichnete den letzten dieser Schritte, nicht eine Zulassung für den allgemeinen klinischen Einsatz.

21. Diese klinische Entscheidung birgt ein umfassenderes Problem .

22. Die Anwendung einer Methode, deren Wirkungen vergleichsweise gut verstanden sind, bringt Vorteile, die sich bereits jetzt realisieren lassen, während der Versuch einer ungewissen Alternative Informationen liefern kann, die später von Bedeutung sein werden.

23. James March bezeichnete diese Aktivitäten in seiner Analyse des organisationalen Lernens aus dem Jahr 1991 als „Exploitation“ und „Exploration“.

24. „Exploitation“ verfeinert und nutzt das, was eine Organisation bereits weiß, und erzielt Ergebnisse aus gesammelten Erfahrungen; „Exploration“ sucht, variiert und testet Möglichkeiten, deren Wert noch nicht feststeht und deren Erträge möglicherweise erst viel später eintreten.

25. Die Begriffe beschreiben den Einsatz knapper Ressourcen, nicht Persönlichkeitstypen.

26. In einer klinischen Studie gehören zu den knappen Ressourcen geeignete Teilnehmer, Zeit, die Aufmerksamkeit des Personals und die Möglichkeit, einen verlässlichen Vergleich anzustellen, da jeder Teilnehmer nur eine zugewiesene Behandlung erhalten kann, selbst wenn mehrere Fragen einer Antwort bedürfen.

27. Die Erträge stellen sich zu unterschiedlichen Zeitpunkten ein.

28. Ein bekanntes Verfahren kann sofort messbare Ergebnisse liefern, während ein unbekanntes Verfahren möglicherweise Ressourcen verbraucht, bevor es sich als nützlich erweist.

29. Dieser zeitliche Ablauf kann dazu führen, dass eine stetige Verbesserung der etablierten Praxis rationaler erscheint als die Suche nach einer besseren, insbesondere wenn diejenigen, die für die Suche aufkommen, nicht sicher sein können, dass sie von den letztendlichen Vorteilen profitieren werden .

30. Wenn die Suche dann eingestellt wird, kann das, was heute effizient erscheint, dazu führen, dass eine Organisation die überlegene Option von morgen nicht erkennt .

31. Auch der umgekehrte Fehler ist real.

32. Eine Institution, die funktionierende Praktiken kontinuierlich durch ungetestete Ideen ersetzt, kann Wissen verschwenden, für dessen Erwerb sie bereits bezahlt hat .

33. Die Modelle von March decken diesen wiederkehrenden Druck auf; sie liefern keinen universellen Prozentsatz, der für Neuerungen aufgewendet werden sollte.

34. Das relevante Gleichgewicht ändert sich mit den Kosten eines Fehlers, der Geschwindigkeit des Feedbacks, der Anzahl plausibler Alternativen und der Zeit, die zur Verfügung steht, um auf das Gelernte zu reagieren, bevor eine Entscheidung endgültig getroffen werden muss.

35. Die verfügbaren Optionen können sich während der Suche ändern.

36. In I-SPY 2 war sogar die Unterscheidung zwischen Alt und Neu relativ, da die Kontrollbehandlung selbst aus früheren Forschungsrunden stammte.

37. Ein experimentelles Behandlungsschema könnte später zur Standardversorgung werden, jedoch nur, wenn nachfolgende Erkenntnisse diesen Schritt rechtfertigen .

38. Die Studie stellte daher Exploration und Ausnutzung gleichberechtigt nebeneinander, anstatt anzunehmen, dass das eine das andere dauerhaft ersetzen könnte.

39. Außerdem wurde der Vergleich von biologischen Faktoren abhängig gemacht.

40. Eine Behandlung, die in einer Tumorgruppe nützlich erschien, könnte in einer anderen Gruppe kaum Nutzen bringen, sodass ein Gesamtdurchschnitt genau den Unterschied verschleiern könnte, den die Studie eigentlich aufdecken wollte .

41. Zu Beginn der Studie bestimmten die gemessenen Merkmale des Tumors, welche Vergleiche für einen Teilnehmer relevant waren.

42. Im Laufe der Datenerhebung aktualisierte das Modell der Studie die geschätzten Aussichten der in Frage kommenden Therapien innerhalb jeder Gruppe.

43. Neue Teilnehmer hatten dann eine höhere Chance, eine experimentelle Ergänzung zu erhalten, die in ihrer eigenen Gruppe ein stärkeres Signal zeigte, während die zufällige Zuordnung die Ungewissheit darüber bewahrte, welche Therapie eine einzelne Person erhalten würde .

44. Die Richtung der Verschiebung ergab sich aus den gesammelten Daten nach vorgegebenen Regeln, nicht aus der persönlichen Vermutung eines Arztes über das Schicksal des nächsten Patienten .

45. Die zufällige Zuordnung blieb Teil des Prozesses.

46. Ohne sie könnten Unterschiede zwischen Personen, die unterschiedliche Therapien erhielten, fälschlicherweise als Wirkungen der Medikamente selbst interpretiert werden.

47. Der fortbestehende Kontrollarm bot einen Bezugspunkt, an dem mehrere experimentelle Ergänzungen im gleichen Zeitraum gemessen werden konnten.

48. Dieser Bezugspunkt machte zwar nicht jeden Vergleich perfekt, hielt die Fragestellung jedoch daran fest, was die Standardbehandlung für die teilnehmenden Patienten bewirkte.

49. Unterdessen konnte die Plattform einen aussichtslosen Arm fallen lassen und Platz für einen anderen Kandidaten schaffen.

50. Sie konnte auch einen vielversprechenden Arm zur genaueren Untersuchung vorziehen, ohne ein frühes Signal als endgültigen Beweis zu werten.

51. Dies ist eine besondere Art der Flexibilität.

52. Die Regeln für Kursänderungen waren bereits vor dem Eintreffen der Ergebnisse festgelegt, was die Versuchung verringerte, nach Sichtung der Daten einen günstigen Standard zu erfinden, und anderen Forschern half zu verstehen, was ein gemeldeter Erfolg bedeutete.

53. Der primäre Endpunkt der Studie war das pathologische vollständige Ansprechen (pCR): Bei der Operation wurde gemäß dieser Definition kein Resttumor in der Brust oder in den Lymphknoten festgestellt.

54. Da die Operation auf die präoperative Behandlung folgte, konnte dieser Endpunkt früher beobachtet werden als das Langzeitüberleben .

55. MRT-Messungen, die während der Behandlung durchgeführt wurden, halfen dem Modell dabei, die Wahrscheinlichkeit dieses späteren Operationsergebnisses abzuschätzen, während die Studie weiterhin Teilnehmer rekrutierte, wodurch eine frühe Veränderung der Tumorgröße mit einem Ergebnis verknüpft wurde, das noch nicht beobachtet worden war.

56. Diese kürzere Rückkopplungsschleife machte eine Anpassung möglich, obwohl ein Scan eher eine Vorhersage des Endpunkts als der Endpunkt selbst war und der Endpunkt dennoch anhand späterer Patientenergebnisse interpretiert werden musste.

57. Selbst das Operationsergebnis hatte seine Grenzen .

58. Patienten mit einem vollständigen Ansprechen weisen oft bessere Folgeergebnisse auf, doch eine höhere pCR-Rate für ein Therapieschema bedeutet nicht zwangsläufig eine entsprechende Verbesserung des Überlebens .

59. Der Zusammenhang variiert zudem je nach Tumorsubtyp.

60. Die Plattform war darauf ausgelegt, Signale zu finden, die stark genug waren, um eine aussagekräftigere Studie zu rechtfertigen; dies erforderte von den Forschern, frühe Erkenntnisse zu nutzen, ohne so zu tun, als könnten Entdeckung und Bestätigung in einem Schritt zusammengefasst werden.

61. Die Kombination aus Veliparib und Carboplatin zeigt, was diese Unterscheidung bringt und was sie nicht klären kann .

62. Beide Medikamente wurden im Versuchsarm zur Standard-Chemotherapie-Sequenz hinzugefügt, während die Teilnehmerinnen der Vergleichsgruppe diese Sequenz ohne die Zugabe erhielten, sodass die Forscher untersuchen konnten, ob die Kombination das Operationsergebnis veränderte .

63. Die Kombination wurde nur Teilnehmerinnen mit HER2-negativen Tumoren angeboten, sodass ihre Ergebnisse nicht für jede Form von Brustkrebs aussagekräftig waren .

64. Während der Studiendauer wurden 72 auswertbare Frauen der Kombinationsgruppe und 44 zeitgleich behandelte Frauen mit HER2-negativer Erkrankung der Kontrollgruppe zugewiesen .

65. Dies sind die Gesamtzahlen für den Behandlungsvergleich; jede Tumor-Untergruppe war kleiner.

66. Bei Teilnehmerinnen mit dreifach negativer Erkrankung schätzte die Studie eine pCR-Rate von 51 Prozent bei der Kombinationstherapie und 26 Prozent bei der Kontrollbehandlung – ein Unterschied, der groß genug war, um die Aufmerksamkeit auf diese Untergruppe zu lenken.

67. Dieser Unterschied machte es lohnenswert, das Therapieschema in dieser speziellen Gruppe weiter zu untersuchen .

68. Er machte jedoch aus einer Schätzung für eine Untergruppe keine Garantie für eine einzelne Patientin.

69. Bei hormonrezeptorpositiver, HER2-negativer Erkrankung lagen die entsprechenden Schätzwerte bei 14 Prozent mit der Kombinationstherapie und bei 19 Prozent mit der Kontrollbehandlung, sodass die Therapie nicht in allen für die Behandlung in Frage kommenden Gruppen das gleiche vielversprechende Muster zeigte .

70. Ein ansprechender Durchschnittswert über beide Gruppen hinweg hätte diesen Unterschied in der Tendenz verwischt.

71. Die Plattform fragte danach, wo ein Signal auftrat, und nicht danach, ob eine Ergänzung in einem gepoolten Durchschnittswert gut aussah.

72. Bei der dreifach-negativen Erkrankung erfüllte der Arm die Regel für den Übergang von der Phase-2-Plattform.

73. Das Modell wies ihm eine Vorhersagewahrscheinlichkeit von 88 Prozent für einen statistischen Erfolg in einer bestimmten hypothetischen Phase-3-Studie mit 300 Patientinnen zu.

74. Diese Zahl beschrieb eine Prognose für eine weitere Studie unter den angegebenen Annahmen.

75. Es handelte sich weder um ein beobachtetes Phase-3-Ergebnis noch um eine 88-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass sich eine bestimmte Frau erholen würde.

76. Der Übergang veränderte daher die Forschungsentscheidung: Dies war ein Kandidat für weitere Tests in einer definierten Gruppe unter einem anspruchsvolleren Vergleich, der die optimistische Schätzung auch revidieren könnte .

77. Er beantwortete nicht jede klinische Frage zur Kombination.

78. Die Kosten für die Entdeckung des Signals zeigten sich in den unerwünschten Ereignissen der Patienten, da eine zusätzliche Medikamentenexposition Schaden verursachen konnte.

79. Eine schwere Neutropenie, ein gefährlicher Rückgang der infektionsbekämpfenden weißen Blutkörperchen, trat während der anfänglichen Behandlungsphase bei 71 Prozent der Kombinationsgruppe gegenüber 2 Prozent der Kontrollgruppe auf.

80. Schwere Anämie und niedrige Thrombozytenzahlen traten bei den zusätzlich verabreichten Medikamenten ebenfalls häufiger auf.

81. Bei einigen Teilnehmern war eine Dosisreduktion erforderlich, oder sie brachen die zusätzliche Behandlung vorzeitig ab.

82. Diese Beobachtungen müssen neben den Ansprechsschätzungen berücksichtigt werden, da der Wert einer Behandlung sowohl von den Schäden als auch vom Tumoransprechen abhängt.

83. In der Studie wurden Veliparib und Carboplatin gemeinsam getestet.

84. Es konnte nicht isoliert werden, welche Komponente den offensichtlichen Nutzen oder die zusätzliche Toxizität hervorrief – eine Unterscheidung, die spätere Vergleiche untersuchen müssten, bevor einem Medikament der Verdienst zugeschrieben oder dem anderen die Schuld gegeben werden kann.

85. Die Untersuchung deckte sowohl eine vielversprechende Untergruppe als auch eine erhebliche Belastung auf .

86. Derselbe Prozess, der die Aufmerksamkeit auf die dreifach-negative Erkrankung lenkte, überprüfte auch die allgemeinere Behauptung bezüglich der Hormonrezeptor-positiven Erkrankung .

87. Aus diesem Grund lässt sich der Lernfortschritt nicht an der Anzahl der erprobten neuen Therapien messen .

88. Es kommt darauf an, ob die Studie eine nützliche Möglichkeit von einer attraktiven, aber irreführenden unterscheiden kann .

89. Das adaptive Studiendesign machte diese Aufgabe anspruchsvoll.

90. Eine heute angepasste Zuordnungswahrscheinlichkeit stützt sich auf Ergebnisse, die bei früher behandelten Patienten beobachtet wurden, doch es dauert, bis klinische Ergebnisse sichtbar werden und die Daten überprüft sind.

91. Wenn die Rekrutierung diesen Ergebnissen voraus ist, können viele neue Zuordnungen vorgenommen werden, bevor die Evidenz die Wahrscheinlichkeiten sinnvoll verändern kann, sodass sich ein adaptives Design eine Zeit lang ähnlich wie ein festes verhält .

92. Das System kann nur das aktualisieren, was bereits vorliegt.

93. Simulationsstudien zu adaptiven Studien haben gezeigt, dass längere Verzögerungen zwischen der Rekrutierung und verwertbaren Ergebnisdaten die Leistung verschlechtern können, manchmal sogar stärker als eine Änderung des Zuordnungsschemas selbst .

94. Dies bedeutet nicht, dass I-SPY 2 gescheitert ist; es identifiziert vielmehr eine Bedingung, von der die Anpassung abhängt .

95. Frühe Ergebnisse werfen ein zweites Problem auf.

96. Einige wenige ungewöhnlich günstige Reaktionen können einen Arm nach oben treiben, bevor sich zufällige Schwankungen ausgleichen konnten, insbesondere wenn frühe Vergleiche kleine Gruppen betreffen und mehrere Behandlungen um die Rekrutierung konkurrieren .

97. Werden zu viele spätere Teilnehmer diesem Arm zugewiesen, bleiben möglicherweise weniger Beobachtungen für die anderen Arme übrig, was die Vergleiche schwächt, die die Umstellung rechtfertigen sollen.

98. Die scheinbare Vorzugsbehandlung, mehr Personen einem möglichen Gewinner zuzuweisen, kann es somit erschweren, festzustellen, ob dieser tatsächlich gewinnt, insbesondere wenn in den anderen Armen zu wenige vergleichbare Patienten verbleiben.

99. Veränderungen während einer Studie führen zu einer weiteren Komplikation: Später rekrutierte Teilnehmer können sich von den früher rekrutierten unterscheiden, oder die Grundversorgung kann sich verbessern, auch wenn die Zuordnungsregel neu hinzukommende Ergebnisse als Beleg für die Behandlungsschemata behandelt.

100. Wenn sich gleichzeitig die Behandlungsanteile ändern, kann ein naiver Vergleich einen zeitlichen Trend mit einem Behandlungseffekt verwechseln.

101. Methodiker haben gezeigt, dass solche Trends Verzerrungen in reaktionsadaptive Analysen einbringen können und dass Methoden, die darauf abzielen, diese zu beheben, statistische Effizienz kosten können, was einen Kompromiss erzwingt, den eine einfache Behauptung, mehr Patienten in bessere Arme zu schicken, verschleiert.

102. Diese Einwände machen eine feste Zuordnung nicht automatisch zur besten Lösung.

103. Sie bedeuten, dass jede ethische Begründung für eine adaptive Zuordnung die Qualität der Antwort berücksichtigen muss, die die Studie hinterlässt.

104. Die Leitlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration betonen daher, Anpassungen vor Beginn einer Studie zu planen und die Validität sowie Interpretierbarkeit ihrer Ergebnisse zu wahren, damit ein flexibles Design ein disziplinierter Vergleich bleibt und nicht zu einer Abfolge improvisierter Reaktionen wird.

105. Ohne klare Regeln kann Flexibilität zu einem Mittel werden, die Fragestellung zu ändern, sobald sich eine Antwort abzeichnet.

106. Selbst mit Regeln muss weiterhin geprüft werden, ob der Endpunkt früh genug erreicht wird, ob die Kontrollgruppe aussagekräftig bleibt und ob das gewählte Modell zur Entscheidung passt.

107. Es gibt keinen idealen Erkundungsanteil, der diese Änderungen der Rahmenbedingungen übersteht.

108. In einem kurzen Zeitfenster hat das Sammeln von Informationen, die nicht vor dem Entscheidungstermin vorliegen können, möglicherweise nur geringen Wert.

109. Wenn die Folgen einer schlechten Wahl schwerwiegend sind, kann ein Vergleich, der robust genug ist, um Fehler zu erkennen, mehr wert sein als eine schnelle Umstellung auf einen vorläufigen Favoriten.

110. Wenn mehrere Kandidaten plausibel bleiben und spätere Entscheidungen revidiert werden können, kann das Testen von mehr als einem Kandidaten eine verfrühte Festlegung verhindern.

111. Das Zuordnungsproblem hat auch eine verteilungspolitische Komponente.

112. Der heutige Teilnehmer trägt die Risiken einer ungewissen Zuordnung, während ein Teil der gewonnenen Erkenntnisse möglicherweise Menschen zugutekommt, die niemals an der Studie teilnehmen werden und deren Behandlungsentscheidungen unter anderen Bedingungen getroffen werden.

113. Einwilligung und Aufsicht tragen dazu bei, diese Asymmetrie zu regeln, doch weder wandeln sie Unsicherheit in Gewissheit für die behandelte Person um, noch gewährleisten sie, dass ein zukünftiger Patient von den Ergebnissen der Studie profitieren wird.

114. Eine ehrliche Darstellung des Studiendesigns muss die Interessen des aktuellen Patienten neben den potenziellen Gewinn des zukünftigen Patienten stellen .

115. Deshalb blieb die bekannte Therapie auch dann ein aktiver Bestandteil von I-SPY 2, als sich die Wahrscheinlichkeiten der experimentellen Optionen änderten, und verankerte jede neue Behauptung in den Ergebnissen der Menschen, die im gleichen Zeitraum die etablierte Behandlung erhielten.

116. Die Kontrollgruppe war mehr als nur ein aus Vorsicht offen gehaltener alter Weg.

117. Sie war die Maßnahme, die es erst ermöglichte, einen scheinbaren Fortschritt überhaupt als Fortschritt zu bezeichnen.

118. Während die Plattform nach einer besseren Behandlung suchte, erhielten einige Teilnehmer weiterhin die Referenzbehandlung, da zukünftige Patienten eine Antwort benötigen würden, die auf einem realen Vergleich beruht.

119. Die wichtigste Einschränkung der Studie war daher zugleich eines ihrer Mittel zur Erkenntnisgewinnung.